子宫内膜异位症（内异症）是育龄期妇女的高发病之一,发病率达5%～10%。据世界子宫内膜异位症学会（WorldEndometriosisSociety,WES）年的统计，全球内异症发病人数超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。中国虽然缺乏确切的统计数据，但是基于庞大的人口基数，这个数字肯定巨大。内异症导致的疼痛和不孕使患者的生命质量严重受损，并给患者家庭和社会带来很大的经济负担，但其目前尚无根治方法。早在年，美国生殖医学学会（AmericanSocietyforReproductiveMedicine）即指出，内异症应被视为慢性病，需要制定长期的管理计划，以最大化药物治疗为目标，避免重复的外科手术。临床现有多种治疗内异症的药物，但是在控制症状及疾病进展、消除病灶、预防复发、副作用等方面都存在一定的局限性，远未达到临床期许的治疗效果。因此，研发新药，改换治疗模式，是内异症治疗走出困境的方向。
地诺孕素（dienogest，DNG），最早由德国Schering公司研发，作为新一代避孕药的孕激素成分；而其作为治疗内异症的新药，最早于年1月在日本上市（由日本Mochida公司研发，剂量为1mg/片）。后其在世界多个国家和地区被批准应用于内异症的治疗（德国Bayer公司产品，剂量为2mg/片）。最新的资料表明，DNG已在欧洲、南美洲、北美洲（加拿大）、大洋洲（澳大利亚）、拉丁美洲、非洲、亚洲（日本）的一些国家和地区得到广泛应用；主要应用于内异症的药物保守治疗，术前用药，及术后用药延缓复发。与以往治疗内异症的药物如口服避孕药、孕三烯酮、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等相比，DNG在作用机制、治疗效果及副作用控制中均有其独到之处，成为内异症药物治疗的新选择。本文综述DNG在内异症药物治疗中的进展。
一、DNG的化学结构和功能
DNG是人工合成孕激素，化学名称为：17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，属于19-去甲睾酮类。与其他合成孕激素不同的是，DNG17α位上的乙炔基被取代为氰甲基。故对PR有高度亲和力，而没有雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性。所以，对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响微乎其微。而且，与其他19-去甲睾酮类不同，DNG不仅缺乏类雄激素作用，且其抗雄性激素作用约为环丙孕酮的40%。DNG的口服吸收率及生物利用度很高，因其半衰期约为10h，故每日口服也不必担心有蓄积效应。DNG主要通过肾脏排泄，24h内绝大部分可排出。故停药后卵巢功能即可恢复。
二、DNG治疗内异症的作用机制
研究发现，DNG通过多种作用机制治疗内异症。除通过介导下丘脑-垂体-卵巢轴抑制卵巢功能外，还可抑制雌激素代谢酶的合成从而降低雌激素水平；而其独特的抗炎、抗血管生成、抑制瘢痕形成的药理作用，使得DNG能够直接抑制异位病灶的发生和发展。同时，DNG可通过与PR高度结合直接抑制细胞增殖。
Sasagawa等发现，DNG可中度抑制促性腺激素分泌，进而减少体内雌二醇的生成。连续服用DNG，可在体内形成高孕激素、低雌激素的内环境，并导致子宫内膜组织蜕膜化进而发生萎缩。随后，该研究小组在动物实验中发现,DNG降低雌二醇的机制是通过促进优势卵泡中的颗粒细胞凋亡从而减少雌激素的分泌。内异症是雌激素依赖性疾病，同时也是炎症性疾病。研究已证实，内异症患者腹腔液中的致痛物质前列腺素E2（PGE2）表达明显增高，而PGE2增高可进一步刺激雌激素合成限速酶——芳香酶的表达，使雌激素的合成增加，从而促进内异症的发生和发展。Yamanaka等通过原代培养卵巢子宫内膜异位间质细胞，建立三维立体培养模型，加入不同浓度的DNG，研究用药前后细胞中芳香酶、环氧合酶2（COX-2）、核因子κB（NF-κB）及PGE2表达的变化，发现芳香酶、COX-2两种限速酶的mRNA和蛋白表达水平及PGE2合成显著降低，推测DNG可能通过减少芳香酶和COX-2的表达，而减少雌激素和PGE2的合成，从而达到抑制病灶发生发展、减轻疼痛的作用。Shimizu等通过研究永生化子宫内膜细胞也发现，DNG可以抑制PGE2的表达。该研究小组还发现，DNG主要是通过与PR结合而发挥抗细胞增殖作用，还可抑制细胞周期蛋白D1（cyclinD1）的表达，促进细胞凋亡的发生。
在血管生成机制方面，Katayama等发现，DNG可抑制异位内膜的血管生成，与对照组相比，实验组异位内膜的血管网较小且微血管密度较低，从而证实DNG能抑制异位内膜的生长。Miyashita等分别检测对照组与DNG治疗组异位病灶的细胞增殖和凋亡情况、芳香酶表达及血管密度，发现DNG治疗组的细胞增殖、芳香酶的表达及血管密度均低于对照组，而细胞凋亡率则高于对照组。对PR的研究方面，Hayashi等对照了在位内膜与异位内膜中PR、ER的表达，发现内异症患者异位病灶中的PR-B/PR-A比例较在位内膜下降，而ERβ/ERα比例较在位内膜上升，而DNG可降低异位病灶的PR-B/PR-A比例、升高ERβ/ERα比例。推测DNG可通过改善患者的孕激素抵抗达到治疗目的。Ichioka等近期的研究结果与上述观点一致，认为DNG可能通过PR-A和PR-B发挥其生物学效应，并缓解疼痛及降低多种内异症相关因子如细胞色素CYP19A1、COX-2、微粒体前列腺素E合成酶1（microsomalprostaglandinEsynthase-1，mPGES-1）、白细胞介素（IL）6、IL-8和PGE2等的表达。
三、DNG治疗内异症的有效性及其临床研究
DNG于年首次被报道应用于治疗内异症患者，K?hler等选取57例内异症患者，给予DNG2mg每天口服，持续6个月，对51例患者进行了二次探查术，结果显示，67%的患者病灶消失，84%的患者症状好转；主要的副作用是点滴出血及性欲降低，没有患者因副作用而终止治疗。但是，在当时，这项研究并未引起重视。直到年，Katsuki等通过动物实验证实了DNG治疗内异症的有效性并探讨了作用机制，DNG才开始被北京哪家治白癜风的医院最好江西白癜风医院
推荐文章
热点文章
