CKsEndocrineNotes
WE14-08(2)
垂体激素轴
泌乳素生理学和疾病
编译：陈康
泌乳素生理学
泌乳素主要由垂体泌乳素细胞产生，并被下丘脑多巴胺应激抑制。直到年，对人类泌乳素的鉴定还是一个谜，因为人类GH是高度催乳的，在用于分离和检测泌乳素的生物测定中具有活性。
此外，人垂体腺中生长激素的浓度(5-10mg)比泌乳素(ug)高得多（JClinEndocrinolMetab.;63:–）。为了区分人类泌乳素和生长激素，生长激素效应产生的催乳活性会用生长激素抗血清中和；使用这种分析方法，产后妇女和溢乳患者的血清在存在生长激素抗体的情况下仍具有高催乳活性（Science.;:–.）。Friesen对泌乳素的纯化和分离，以及特异性放射免疫分析的发展，强调了泌乳素检测在了解人类疾病中的作用（ClinInvestMed.;18:66–72.）。
催乳素细胞
大约15%-25%的功能性垂体前叶细胞是催乳素细胞。大多数表达泌乳素的细胞似乎来自生长激素产生细胞。通过将GH-白喉毒素（diphtheriatoxin）和GH-胸苷激酶融合基因的表达插入转基因小鼠的种系来去除生长激素，可消除大多数催乳激素，这表明大多数产生泌乳素的细胞来自小鼠体内的有丝分裂后生长激素细胞（MolEndocrinol.;10:–.）。表达催乳激素基因的两种细胞形式包括遍布腺体的大多角细胞和聚集在侧翼和中间楔形区的较小成角或细长细胞。大的泌乳素分泌颗粒(-nm)存在于均匀分布细胞中，而侧向定位的细胞被较小的颗粒(-nm)稀疏地占据。偶尔哺乳动物泌乳生长激素细胞（mammosomatotroph）同时分泌泌乳素和生长激素，通常储存在同一个颗粒中。在动物模型中，催乳细胞的功能是异质的。因此，多巴胺或促甲状腺素释放激素(TRH)的反应性，以及PRL与GH分泌细胞比例的变化，可能取决于垂体内的细胞定位，以及周围的激素环境，特别是雌激素的环境（AmJPhysiol.;:E–E.）。虽然它们的绝对数量在男性和女性中相似，并且不随年龄而变化，但催乳细胞增生确实发生在妊娠和哺乳期间（MayoClinProc.;65:–），并在分娩后几个月内消退。
泌乳素结构
位于6号染色体上的人类泌乳素基因源于一个共同的祖先基因，该基因产生了相对同源的泌乳素、生长激素和胎盘催乳激素相关蛋白。
几个因素影响泌乳素基因的表达，包括：
雌激素、
多巴胺和
TRH：促甲状腺激素释放激素（PhysiolRev.;70:–）。
泌乳素基因从两个可替代的启动子区转录，更近端的启动子区指导垂体特异性表达，更上游的启动子区指导垂体外表达(图5;另见图2)（MolEndocrinol.;28:–.）。PRL是一种含有三个分子内二硫键的个氨基酸的多肽(见图5)。
它以不同大小的血液中循环（JReprodInfertil.;11(3):–EndocrRev.;16:–）:
单体泌乳素：“小泌乳素”；23kDa
二聚PRL：“大泌乳素”；48–56kDa
巨泌乳素：由结合免疫球蛋白的泌乳素组成；kDa
单体形式是最具生物活性的泌乳素。随着TRH的增加，单体形式的比例增加。垂体提取物中鉴定出的一种糖基化形式的泌乳素，其生物活性低于非糖基化形式（Endocrinology.;:–.）。单体泌乳素被切割成8-kDa和16-kDa形式（BiochemBiophysResCommun.;95:–.），而16-kDa变体是抗血管生成的（Endocrinology.1;:–.）。事实上，这种16-kDa泌乳素切割产物与围产期心肌病有关（Cell.7;:–）。这种联系的机制最近被证明是由16-kDa泌乳素(也称为血管抑制素)对毛细血管内皮细胞的作用引起刺激（FrontEndocrinol(Lausanne).;8:4.），其又通过旁分泌机制作用于心肌细胞，通过阻断酪氨酸激酶受体ERBB4的活性来抑制代谢，从而损害心肌细胞功能。用多巴胺激动剂溴隐亭治疗可以改善心脏功能障碍，导致miR-a水平下降，同时心脏功能改善（JClinInvest.;:–；JClinEndocrinolMetab.;99:–）。
图5人类泌乳素基因和蛋白质的示意图
(A)PRL由五个外显子组成(E1-E5)。PRL基因转录由两个独立的启动子区调节，位于两个备选第一外显子(1a和1b)的上游。近端启动子区指导垂体特异性表达，而远端启动子区指导垂体外表达。外显子1a和1b都编码5′-非翻译序列，因此两个转录本的蛋白质编码序列是相同的。(B)PRL是一种23-kDa的蛋白质，由个氨基酸组成，带有三个二硫键(阴影线)。泌乳素调节
泌乳素分泌受多巴胺的抑制性控制，多巴胺由结节漏斗(tuberoinfundibular，TIDA)细胞和下丘脑结节垂体多巴胺能系统产生（Endocrinology.4;:–）。多巴胺通过下丘脑-垂体门系统到达催乳素细胞，并与垂体催乳素细胞上的2型多巴胺(D2)受体结合以抑制泌乳素分泌。泌乳素反过来参与负反馈，通过增加酪氨酸羟化酶活性来控制其释放，从而控制TIDA神经元中的多巴胺合成。在泌乳素缺乏小鼠中，多巴胺在正中隆起处减少（Endocrinology.8;:1–5.）。缺乏D2受体的小鼠出现高泌乳素血症和催乳激素增殖（EMBOJ.7;16:–）。许多其他因素调节泌乳素分泌，但生理或临床相关性尚不清楚。多巴胺以外的因素抑制PRL分泌，包括内皮素-1和转化生长因子β1，它们起旁分泌PRL抑制剂的作用，还包括降钙素，可能来自下丘脑（Endocrinology.;:–.）。几种物质起PRL释放因子的作用。生长因子如碱性FGF和表皮生长因子（EGF）诱导泌乳素的合成和分泌。通过G蛋白偶联受体刺激泌乳素的神经肽包括血管活性肠多肽(VIP)、泌乳素释放肽(PrRP)、阿片肽和TRH（JClinEndocrinolMetab.1;86:–.；Nature.8;():–）。雌激素刺激泌乳素基因转录和泌乳素分泌，解释了为什么妇女具有较高的泌乳素水平，特别是在月经期间排卵前和妊娠期间（JPhysiolPharmacol.;63:–）。其他神经肽的生理作用(例如神经降压素neurotensin、P物质、铃蟾肽bombesin、胆囊收缩素、血清素和组胺)在调节人泌乳素分泌中的作用尚未能明确。证据还表明，泌乳素通过增加下丘脑TIDA循环或通过直接自分泌作用对自身分泌产生负面调节的短反馈回路（JEndocrinol.;:T–T.；FASEBJ.;32(9):–.）。
泌乳素分泌
PRL的计算生成率范围为-ug/d/m2，代谢清除率范围为每平方米40-71ml/min。PRL被快速清除，计算在循环中的半衰期范围为26-47分钟。泌乳素分泌脉冲发生，在24小时内有4到14次分泌脉冲，在睡眠期间达到最高水平，在上午10点到中午12点之间达到最低水平。夜间升高是由睡眠引起的，与快速眼动(REM)和非快速眼动睡眠周期之间存在时间关系（ClinEndocrinolMetab.;38:–.）。男性和女性的泌乳素水平都随着年龄增长而下降。与年轻男性相比，老年男性每次分泌脉冲产生的泌乳素较少（JClinEndocrinolMetab.9;84:–）。绝经后女性的平均血清泌乳素水平和泌乳素脉冲频率低于绝经前女性，表明雌激素对这两个参数有刺激作用。
泌乳素作用
泌乳素受体基因是细胞因子受体超家族的一员（ProcNatlAcadSciUSA.;87:–.），位于5p13染色体上，具有胞外区、疏水跨膜区和与生长激素受体同源的胞质内区（JClinEndocrinolMetab.9;84:–1.）(图6).
图6泌乳素(PRL)受体(PRLr)的
配体依赖性和配体非依赖性二聚化
(A)配体依赖的二聚模型。PRLr在细胞膜上是单体形式。PRL的一个分子首先通过结合位点1与一个PRLr单体结合，然后这个1:1的复合物通过结合位点2补充第二个PRLr。两个PRLr的二聚化导致细胞内结构域的激活变化，导致PRL信号转导，例如Janus激酶2(Jak2)的磷酸化(P)，PRLR的磷酸化，以及信号转导子和转录激活子(Stat5)的募集和磷酸化。(B)配体非依赖模型。在缺乏配体的情况下，PRLr以二聚体形式存在于细胞膜上。受体以非活性形式存在，直到PRL与该预制复合物的结合诱导胞内结构域的激活变化，导致Jak2磷酸化、PRLr磷酸化以及Stat5a的募集和磷酸化。(TrendsEndocrinolMetab.9;20:–.)。PRL受体二聚化以配体依赖和配体非依赖的方式发生，单个PRL分子结合受体二聚体的两种成分，细胞内Janus激酶/信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)分子在PRL结合后磷酸化。两个配体-受体结合位点对三聚体配体-受体复合物的形成和随后的信号传导至关重要（TrendsEndocrinolMetab.9;20:–.）。PRL受体诱导JAK2和STAT1、STAT3、STAT5A和STAT5B的蛋白酪氨酸磷酸化和活化（MolEndocrinol.;10:–.）。而STAT5A磷酸化对乳腺发育和泌乳特别重要（GenesDev.8;22:–）。
PRL受体在乳腺组织以及垂体、肝脏、肾上腺皮质、肾脏、前列腺、卵巢、睾丸、肠、表皮、胰岛、肺、心肌、脑和淋巴细胞中普遍表达。乳汁产生调节是通过一系列细胞内事件发生的。PRL受体失活的纯合子小鼠是不育的（EndocrRev.8;19:–）。在患有多发性乳腺纤维腺瘤的患者亚群中存在赋予PRL受体组成型活性的功能增益突变（ProcNatlAcadSciUSA.8;:–）。已经开发多种PRL受体拮抗剂，用于在PRL敏感障碍(包括耐药性PRL瘤、乳腺肿瘤和前列腺肿瘤)中靶向受体（JBiolChem.7;:33–）。
PRL对人类物种的生存至关重要，因为它负责妊娠和哺乳期间泌乳。PRL的其他生物学功能包括生殖、代谢和免疫作用（JEndocrinol.;:T–T.）。尽管PRL及其受体在低等动物中的行为显然至关重要（Endocrinology.8;:–），但PRL对人类母亲行为的影响尚未完全阐明。
乳腺发育
PRL对青春期乳腺发育不是必需的，而需要的是生长激素，其作用由胰岛素样生长因子1(IGF1)介导（Endocrinology.;:6–.）。出生时，啮齿动物乳腺由具有小面积导管原基的脂肪垫组成，这些原基在雌激素、生长激素和IGF1的影响下分化为青春期乳腺成分。在青春期，雌激素激增起始了发育过程。终末芽（Terminalendbuds）形成，并通过分支和延伸到乳腺脂肪垫的物质中来引导乳腺发育的过程，随后留下几乎充满小鼠乳腺脂肪垫的导管网络（Endocrinology.5;:1–.）。生长激素作用于乳腺造口室（mammarystoma
